In 1920 eiste de Belgische regering dat het Kanaal door Zuid-Beveland vervangen zou worden om Antwerpen beter bereikbaar te maken voor de Rijnhandel. Ook Duitsland had hier baat bij, omdat de Nederlandse havens dankzij hun monopolie hoge overslagtarieven konden hanteren. België en Nederland onderhandelden over een kanaal van Antwerpen naar Moerdijk, maar het ‘Van Karnebeektraktaat’ werd in 1927 door de Eerste Kamer verworpen. Eind 1930 vonden er nieuwe onderhandelingen plaats en ging Nederland akkoord met een kanaal van Antwerpen naar Willemstad, het Eendrachtkanaal. Vanwege de Tweede Wereldoorlog werd de uitvoering van de plannen uitgesteld. De Commissie-Van Cauwelaert-Steenberghe adviseerde opnieuw een kanaal naar Moerdijk aan te leggen. Intussen wilde Nederland echter dat het kanaal deel zou uitmaken van de Deltawerken en dus meer naar het westen zou liggen. België drong aan op een snelle oplossing en ging daarom akkoord met het huidige verloop. Op 13 mei 1963 werd het verdrag voor de aanleg van het kanaal ondertekend en tien jaar later werd het opengesteld. In de laatste fase in de jaren 80 werden de Oesterdam en de Markiezaatskade gebouwd en werd het Volkerak ingedamd zodat het kanaal niet meer onderhevig was aan de getijden.

Inmiddels zijn er plannen om speciale doorlaatsluizen te bouwen in de Volkerakdam, de Philipsdam, het noordelijke deel van de Grevelingendam en in de Oesterdam. Dan kan het zoete water van de Rijn, de Maas en de Schelde via het Schelde-Rijnkanaal op meer natuurlijke wijze mengen met het zoute water van de Noordzee, feitelijk de Oosterschelde. Ook kan dit waterstelsel ingericht worden als retentiegebied van de Grote Rivieren, waarmee het effect van de klimaatverandering kan worden tegengegaan. Bovendien zou dit een oplossing zijn voor de slechte waterkwaliteit van deze wateren. Wat er met de Markiezaatskade zal gebeuren is nog niet bekend. Mogelijk wordt deze opgeruimd, waarna het Markiezaatsmeer ook brak zal worden. Een andere mogelijkheid is dat de kade in stand wordt gehouden en het Markiezaatsmeer een zoet retentiegebied wordt voor de omringende landbouwpolders.