In de 19e eeuw werd havenstad Rotterdam voor moderne grote schepen steeds moeilijker te bereiken, waardoor de doorvoer naar Duitsland en Engeland in het gedrang kwam. Als oplossing besloot de overheid een Nieuwe Waterweg tussen Rotterdam en Hoek van Holland te graven. De toegangswegen zijn altijd van levensbelang geweest voor de haven van Rotterdam. In het midden van de 18e eeuw vormden het Brielse Gat en de Botlek deze verbinding, later het Goereese Gat en het Haringvliet en daarna het Volkerak en het Brouwershavense Gat. In 1830 gaf koning Willem I opdracht het Kanaal door Voorne tussen Hellevoetsluis en het Haringvliet te graven. De monding van de Maas bij het Goereese Gat was verzand en de monding van de Brielse Maas was niet diep genoeg voor de grote zeeschepen die de haven van Rotterdam wilden aandoen. Door de aanleg door Voorne-Putten werd de verbinding van Rotterdam met de Noordzee aanzienlijk verkort. Rotterdam werd in de 19e eeuw een belangrijke transitohaven voor het Rijngebied, dat in die jaren door de industrialisatie een grote expansie beleefde. Waterbouwkundig ingenieur Pieter Caland kreeg in 1863 de opdracht om de Hoek van Holland, zoals dat destijds genoemd werd, door te steken en de Rijnmonding in een rechte lijn tot aan de zee door te trekken. Hij stelde dat Rotterdam het beste geholpen werd door een zo kort mogelijke verbinding tussen de havenstad en de Noordzee. Na de nodige onteigeningen werd de eerste spade uiteindelijk op 31 oktober 1866 symbolisch door prins Willem van Oranje-Nassau in de grond gestoken.

De Nieuwe Waterweg vertoonde al snel enkele tekortkomingen. Vooral de diepgang van het kanaal bleek een probleem, zodat baggeren noodzakelijk werd. Pieter Caland stelde voor om twee dammen tot twee kilometer in zee aan te leggen. Deze dammen moesten de zeestroming breken, zodat er minder slib in de vaargeul zou komen. De Nieuwe Waterweg werd in 1872 in gebruik genomen. Sindsdien wordt de vaargeul regelmatig uitgebaggerd, zodat de havens bij Rotterdam ook voor grote zeeschepen bereikbaar blijven. De oostelijke grens van de Nieuwe Waterweg wordt gemarkeerd door de Maeslantkering. Dit laatste onderdeel van de Deltawerken was in 1997 gereed. In de 19e en 20e eeuw breidde Rotterdam vooral uit in de gebieden langs de Nieuwe Maas en de Nieuwe Waterweg, stadsuitbreidingen die nodig waren om de industriële expansie en de voortdurend toenemende havenactiviteiten en de hiermee samenhangende groeiende vraag naar woonruimte op te vangen. In 1895 werden Kralingen, Katendrecht en Charlois geannexeerd. In 1914 werd ook Hoek van Holland, gelegen aan de monding van de Nieuwe Waterweg, aan Rotterdam toegevoegd. Hoek van Holland, vooral bekend als plaats van aankomst en vertrek van de veerboten die op Harwich in Engeland varen, dankt zijn bestaan aan de aanleg van de Nieuwe Waterweg. In veel plaatsen overvleugelde de haveninstallaties en industrie het landelijke karakter. Dit gebeurde onder meer in Pernis, dat in 1934 aan Rotterdam werd toegevoegd. In dat jaar werden ook delen van Rhoon en Poortugaal en de hele gemeente Hoogvliet door Rotterdam geannexeerd. Eerder, in 1928, was Crooswijk al bij Rotterdam gevoegd.