Het aansluiten bij de opstand tegen de Spanjaarden was een andere politieke keuze die de stad succes bezorgde. Nadat Den Briel in 1572 door de Geuzen veroverd werd, koos Hoorn, samen met de rest van de regio, partij voor Willem van Oranje. In deze strijd namen Hoornse schepen het met succes op tegen een Spaanse vloot op de Zuiderzee. De groei en welvaart die de Nederlanden tijdens en na de Tachtigjarige Oorlog doormaakten, hadden ook hun effect op Hoorn. Hoorn werd het bestuurlijke en economische centrum van het gebied ten noorden van het IJ. De VOC, de WIC, maar ook de Noordse Compagnie en de Admiraliteit vestigden zich in de stad. Jan Pieterszoon Coen, de beroemde schipper Bontekoe, maar ook de naamgevers van Kaap Hoorn, vertrokken vanuit de haven van Hoorn. Hoorn kon echter niet concurreren met Amsterdam. Steeds meer schepen voeren Hoorn voorbij en het ging langzaam bergafwaarts met de stad. Met de stichting van de Bataafse Republiek na de Franse Revolutie kwam er een einde aan alle bestuurlijke functies van Hoorn. In de 19e eeuw bloeide de handel nog even op, dankzij de grote agrarische productie van het gebied rondom de stad. De Hoornse kaasmarkt werd de belangrijkste van de provincie. In de 20e eeuw verdween die marktfunctie weer, maar Hoorn bleef een belangrijke stad voor de regio. Halverwege de eeuw kreeg de stad een nieuwe functie als ‘overloop’ voor Amsterdam, dat uit zijn voegen barstte. De stad vervult nu een streekfunctie voor onderwijs, gezondheidszorg en winkels. Ook probeert Hoorn zich – met succes – tot toeristencentrum te ontwikkelen. In het Japanse Nagasaki Holland Village is een deel van Hoorn nagebouwd.