Delfzijl entstand an der Mündung des Damsterdiep, einer gegrabenen Wasserstraße, die früher Delf genannt wurde. Seit dem Ende des 12. Jahrhunderts befinden sich drei Zijlen (Entwässerungsschleusen) an der Stelle, an der der Delf in die Ems mündete. Die älteste Erwähnung des Ortes stammt aus dem Jahr 1303. Appingedam, einige Kilometer flussaufwärts gelegen, war im 13. Jahrhundert ein wichtiges Bindeglied im Handel mit Ostfriesland und hatte sich dem zentralen Markt für Produkte aus Fivelingo und anderen Teilen des Ostens zugewandt von Groningen. Am Eemsmond entstanden auch Gebäude, die die Grundlage für die Gründung von Delfzijl bildeten, einer Stadt, die erst 1825 Stadtrechte erhielt. Im Laufe der Jahrhunderte entwickelte sich Delfzijl zu einer wichtigen Hafenstadt für den Norden, und die Bedeutung von Appingedam wurde überflügelt.